國科發資〔2017〕298號附件4

 

 

“蛋白質機器與生命過程調控”重點專項

2018年度申報指南

 

為提升我國蛋白質研究水平并推動應用轉化，按照《國家中長期科技發展規劃綱要（2006-2020年）》的部署，根據《國務院關于深化中央財政科技計劃（專項、基金等）管理改革的方案》，科技部、教育部、中國科學院等部門組織專家編制了“蛋白質機器與生命過程調控”重點專項實施方案（高新技術企業）。專項圍繞我國經濟與社會發展的重大戰略需求和重大科技問題，結合國際蛋白質研究的前沿發展趨勢，開展戰略性、基礎性、前瞻性研究，增強我國蛋白質機器研究的核心競爭力，產出一批國際**、具有長遠影響的標志性工作，實現重點領域對國際前沿的引領，在原創性基礎和理論研究中取得突破，為人口健康、醫藥與生物技術、現代農業、環境生態與能源、國家安全等領域中重大科學問題的解決和關鍵技術的發展，提供基礎理論引導和技術方法支撐，形成我國經濟轉型過程中的特色突破點和優勢方向。

2016年和2017年，“蛋白質機器與生命過程調控”重點專項圍繞以上主要任務，共立項支持68個研究項目（其中青年科學家項目18項）。根據專項實施方案和“十三五”期間有關部署，專項將繼續部署一批項目，擬優先支持11個研究方向，同一指南方向下，原則上只支持1項，僅在申報項目評審結果相近，技術路線明顯不同，可同時支持2項，并建立動態調整機制，根據中期評估結果，再擇優繼續支持。國撥總經費3.1億元（其中，擬支持青年科學家項目不超過7個，國撥總經費不超過3500萬元）。

申報單位根據指南支持方向，面向解決重大科學問題和突破關鍵技術進行一體化設計。鼓勵圍繞一個重大科學問題或重要應用目標，從基礎研究到應用研究全鏈條組織項目。鼓勵依托國家重點實驗室等重要科研基地組織項目。項目應整體申報，須覆蓋相應指南方向的全部考核指標。

項目執行期一般為5年。為保證研究隊伍有效合作、提高效率，項目下設課題數原則上不超過4個，每個項目所含單位數控制在4個以內。青年科學家項目可參考指南支持方向（標*的方向）組織申報，但不受研究內容和考核指標限制。

專項實施過程中，涉及實驗動物和動物實驗，應遵守國家實驗動物管理的法律、法規、技術標準和有關規定，使用合格的實驗動物，在合格設施內進行動物實驗，保證實驗過程合法，實驗結果真實、有效，并通過實驗動物福利和倫理審查。涉及人體樣本的倫理審查工作，應按照相關規定執行。涉及需要在三級及以上生物安全防護實驗室開展高致病性病原體研究的，須在申報時提供中國合格評定國家認可委員會頒發的生物安全等級三級實驗室（BSL-3實驗室）認可證書及可以從事相關高致病性病原微生物實驗活動資格的證明材料。

1．細胞內部膜系統穩態維持的蛋白質機器*

研究內容：揭示細胞內部膜系統穩態維持的重要新型蛋白質機器的組成、結構、動態變化與在體功能。

考核指標：發現5-10種在細胞內部膜系統，包括線粒體、內質網、高爾基體、脂滴、溶酶體等（選擇其中1種或幾種）的形態控制、完整性維持、膜間交流、膜脂成分控制、氧化應激、損傷修復、選擇性清除、質量控制、定位及運動調控等穩態維持過程中發揮核心功能的新型蛋白質機器；揭示相關蛋白質機器組成、結構與功能的動態變化規律，闡明其調控、協同作用、組裝/分解模式及修飾方式；闡明其在響應細胞內外環境變化、調控細胞物質能量代謝、維持細胞穩態和決定細胞命運中的作用和分子機制，闡明細胞內部膜系統穩態異常在人類重大疾病發生中的關鍵作用。

2．蛋白質膜信號轉導的分子機制*

研究內容：發現重大生理過程和重大疾病相關細胞信號轉導過程中的新型膜蛋白質機器（如G蛋白偶聯受體（GPCR）等）及其功能性配體，研究其生理病理過程中動態變化的分子機制，并研究其功能調控手段。

考核指標：針對重大生理過程和重大疾病相關細胞信號轉導過程，選擇20-30種關鍵膜蛋白質機器（如GPCR等），解析其三維結構和構象動態變化機制，闡明細胞生命活動中信號轉導的分子機制，揭示其構象變化與疾病的關系，發現20-30種新型調控分子；發展能夠普遍應用于細胞表面信號轉導相關膜蛋白動態變化研究的新方法，并應用于重要生理以及病理過程中膜蛋白機器構象變化的研究。

3．功能性非編碼核糖核酸（RNA）相關新型亞細胞器中的蛋白質機器*

研究內容：發現并鑒定以外泌體、遷移體及沉默小核糖核酸小體（siRNA-body）等為代表的調節功能性非編碼RNA生成/修飾、分揀/分泌和吸收相關新型亞細胞器及其蛋白質機器；深度解析非編碼小RNA產生、加工、修飾和功能相關新型亞細胞器及其蛋白質機器分子機制；發展蛋白質-核酸相互作用研究的新技術。

考核指標：發現細胞內功能性非編碼小RNA生成/修飾相關的新型亞細胞器中的蛋白質機器及其作用機制；發現5-10種細胞中功能性非編碼小RNA轉運和選擇性分泌的蛋白質機器及其作用機制；發現5-10種異源功能性非編碼小RNA選擇性吸收的蛋白質機器及其作用機制；發展新型高效的蛋白-核酸互作分析技術，利用新技術發現3-5種蛋白-核酸的新型互作模式，并闡明其功能機制。

4．蛋白質降解相關過程的蛋白質機器的功能機制*

研究內容：發現蛋白質降解（如泛素-蛋白酶體系統）相關的新型蛋白質機器，闡明其結構、組裝、功能及機制，研究蛋白質降解關鍵蛋白質機器的功能異常與重大或常見疾病發生發展的關系，發展新型調控手段。

考核指標：發現10-20種蛋白質降解（如泛素-蛋白酶體系統）相關的新型蛋白質機器，闡明其結構、功能、組裝模式及調控機制，闡明關鍵蛋白質機器在蛋白質質量控制、穩態調控、重大或常見疾病發生發展過程中的作用，發展3-5種靶向蛋白質降解相關蛋白質機器的疾病干預技術和手段。

5．高致病性病毒轉錄復制過程關鍵蛋白質機器的功能和干預機制*

研究內容：針對高致病性黃病毒、布尼亞病毒等重要RNA病毒，在具備三級及以上生物安全實驗室及相關病原體實驗活動資質的基礎上，開展病毒轉錄復制過程中關鍵蛋白質機器的研究，研究其組裝模式、結構功能關系和核心組分間的調控機制，同時關注宿主因子參與形成、調控蛋白質機器的分子機制。

考核指標：發現5-8種高致病性RNA病毒轉錄復制中由病毒蛋白、宿主因子等形成的新型復雜蛋白質機器，闡明其結構、功能和調控網絡，闡明宿主因子與病毒蛋白的互作關系，確認5-10個新型干預靶點，發現50-80種干預病毒轉錄復制過程的先導化合物，發展1-2種針對高致病性病毒的新型檢測手段。

6．高致病性病原體感染與致病過程中蛋白質機器的功能和干預機制*

研究內容：針對高致病性細菌、真菌或寄生蟲，發現與其感染與致病密切相關的新型蛋白質機器，研究其結構、功能和致病的分子機制，研究宿主天然免疫和適應性免疫細胞對病原體相關分子模式的識別響應，研究新型干預手段。

考核指標：針對具有重要臨床意義的病原體（如高致病性大腸桿菌、白色念珠球菌、煙曲霉菌、寄生蟲等），發現5-10種與病原體感染、致病、潛伏、耐藥、免疫監視或逃逸等生命過程相關的新型蛋白質機器，闡明其功能機制和調控網絡；針對病原體感染，發現3-5種參與天然和適應性免疫反應的新型蛋白質機器，闡明天然和適應性免疫調控、炎癥小體、抗感染等過程以及調節適應免疫反應的分子機制，確認3-5個新型干預靶點；發現2-3種控制病原體感染的免疫細胞亞群及4-5種調節其分化、功能調節、免疫記憶形成和維持的關鍵蛋白質機器；發現20-30種新型抑制劑或5-10種免疫調節手段（如疫苗、免疫調節劑等），發展1-2種針對高致病性病原菌或寄生蟲的干預、檢測手段。

7．獲得性免疫反應過程中蛋白質機器的功能機制*

研究內容：研究參與免疫反應過程中的新型蛋白質機器，研究其發揮功能的分子機制。

考核指標：針對人和模式生物的獲得性免疫系統開展研究，發現5-10種參與免疫反應過程中的新型蛋白質機器，闡明其發揮功能的分子機理與結構基礎，發展5-10種針對免疫過程的新型干預手段。

8．人和模式生物中蛋白質組對生命活動的調控

研究內容：圍繞人和模式生物，發展新型表型蛋白質組方法，研究生理和病理狀態下不同組織、器官、細胞的蛋白質表達譜，建立整合型組學生物醫學網絡，發現精準疾病標志物群。

考核指標：闡明10-20種人和模式動物主要器官的蛋白質組及其變化規律，明確100種蛋白質機器協同作用和疾病調控網絡。開發10種活檢、無創樣本蛋白質組快速檢測平臺，建立1萬人活檢、無創樣本蛋白質組大數據隊列，建立1套人類樣本蛋白表達豐度范圍數據庫和20種重大疾病蛋白表達譜；建立1個有機整合各組學數據的生物醫學網絡，發現20個精準疾病標志物群。

9．研究蛋白質翻譯后修飾的化學生物學新方法

研究內容：發展能夠普遍應用于蛋白質翻譯后修飾（如糖基化、磷酸化修飾等）的生物正交反應等化學生物學新方法，利用新型化學探針對重要蛋白質翻譯后修飾的功能機制和調控手段開展研究。

考核指標：發展5-10種新型生物相容、正交的蛋白質翻譯后修飾（如糖基化、磷酸化修飾等）的特異性標記方法，實現重要生理過程中對蛋白質翻譯后修飾相關的重要蛋白質機器的調控與標記；針對重大疾病相關關鍵蛋白質機器的翻譯后修飾，發展25-35種新型化學探針，并利用外源性化學探針闡明蛋白質翻譯后修飾與重大疾病的關系，實現對疾病發生發展過程的精準功能調控。

10．蛋白質機器動態、原位結構研究的方法及應用

研究內容：發展在細胞內研究蛋白質機器多重分辨率動態結構的新技術和新方法，探索其在具有重要生理功能的蛋白質機器研究中的應用。

考核指標：發展整合特異性標記、化學交聯質譜、小角散射、核磁共振、冷凍電鏡、晶體衍射等多種技術的綜合性手段，發展相應的計算模擬和交叉驗證方法，實現在細胞或單細胞水平對蛋白質機器進行多重分辨率水平的動態結構進行原位分析；利用新技術，針對1-2種具有重要生理功能的蛋白質機器（如膜融合過程中的蛋白質機器），解析其動態變化過程和功能機制。

11. 基于蛋白質機器的疾病生物標志物發現及機制研究*

研究內容：利用臨床體液或病理組織檢測、個體化組學策略等技術，尋找與人類重大疾病相關的新型蛋白質機器，探索其生理及病理作用機制，基于此發展可用于分子分型的精準標志物，開發用于臨床應用的重大疾病防控新手段。

考核指標：從遺傳性血液病、神經退行性疾病中選擇一種或兩種，發現5-10種與疾病發生發展相關的新型蛋白質機器，闡明其結構、功能、組裝與調控機制，發現200種左右的新型疾病標志物，發展20-30種可用于分子分型的精確標志物，開發10-20種具有臨床使用價值的疾病預警和檢測手段以及個體化用藥手段。

附件：

1.“蛋白質機器與生命過程調控”指南編制專家名單

2.“蛋白質機器與生命過程調控”形式審查條件要求

 

 

 

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